Entrevista

"Habrá un cambio en la manera de tratar a los pacientes de cáncer"

Manel Esteller, premio 'Severo Ochoa' de investigación biomédica, asegura que sólo existe un 10% de factores heredados

23.01.2014 | 20:48
Manel Esteller

La historia profesional del médico Manel Esteller (San Baudilio de Llobregat, 1968) incluye un largo recorrido por centros internacionales antes de retornar a España para convertirse en uno de los investigadores de referencia en un campo en plena innovación como la epigenética, el estudio de aquellos factores que regulan la expresión de los genes.

Esteller dirige el programa de epigenética y biología del cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, donde recaló después de desarrollar un cometido similar en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Con su estudio 'Epigenética del cáncer: del conocimiento a la aplicación' obtuvo el XX Premio Severo Ochoa de investigación biomédica que concede la Fundación Ferrer.

-El Severo Ochoa viene a cerrar una buena cosecha de premios este año.

-Es un reconocimiento muy inesperado y que agradezco mucho, sobre todo por el profesor Severo Ochoa, que fue un modelo para tantos de nosotros. Este año también recibimos el «Rey Jaime I», de mucho prestigio y que representa una de las pocas iniciativas serias para animar a la investigación.

-Está usted en un momento muy dulce como investigador.

-A veces se dan premios para jubilar a la gente, pero estos de ahora sirven de incentivo. Por un lado, es un reconocimiento a nuestro trabajo y quizás, en la medida en que los premios dan una proyección a nuestra labor, sirvan para animar a la gente joven a investigar.

-Haga usted uso de su capacidad divulgadora y explique qué es la epigenética.

-Como la propia palabra indica, es aquello que está más allá de la genética. Es todo lo que se añade al material genético y se encarga de regularlo. Como metáfora, podemos ver la genética como el interruptor de la luz y lo que hace la epigenética es encenderlo o apagarlo.

Una forma sencilla de verlo en la vida diaria es cuando nos encontramos con gemelos monocigóticos, que llevan el mismo ADN, que se comportan de forma muy distinta y tienen enfermedades en tiempos diferentes. Si sólo la genética fuera lo importante, sus reacciones tendrían que ser iguales y padecer las mismas enfermedades. Si no ocurre así es porque existe algo que controla esa genética y que llamamos epigenética.

-La epigenética rompe entonces con esa visión determinista, y errónea, que tenemos de los factores genéticos.

-El determinismo en biología y medicina influye un 10 por ciento. Ése sería el porcentaje de los factores heredados a los que resulta muy difícil escaparse. Esto revela que hay un margen de maniobra muy importante en el resto. Es posible modular las enfermedades, en parte con el comportamiento, con las conductas, con los hábitos tóxicos o alimentarios que uno tiene.

-¿Eso supone que el afán por conocer nuestras singularidades genéticas, algo que muchos laboratorios comienzan a explotar comercialmente, puede tener una utilidad relativa?

-Hay pruebas genéticas que son importantes, sobre todo en los tumores familiares o en síndromes de predisposición genética. En cáncer, el genoma es muy importante porque sabemos que tiene muchas mutaciones. Pero lo que también sabemos desde hace quince años es que alteraciones en lo que llamamos el epigenoma también contribuyen a esa enfermedad. Genoma y epigenoma son complementarios y ambos aparecen alterados en las enfermedades humanas.

-Usted se empieza a interesar por el epigenoma a mediados de los noventa.

-Empecé estudiando la genética del cáncer de mama, del cuerpo del útero, de colon, de estómago, sobre todo aquellos hereditarios.
Pero me di cuenta de que hay muchas cosas que la genética clásica no explicaba, por ejemplo esos tumores esporádicos que aparecen en la población. Me planteé entonces la posibilidad de que esos genes no estuvieran alterados por circunstancias genéticas, sino por otros factores que en aquel momento comenzaban a investigarse de una manera muy incipiente. A partir de ahí orientamos la búsqueda a dar con genes importantes relacionados con el cáncer que se han alterado de forma epigenética.

-En aquella época usted ya trabaja más allá del horizonte de la ciencia del momento, orientada a desvelar el genoma humano.

-Es cierto. El genoma se conoció a finales de 2000. Fue uno de los grandes hallazgos objetivos de la ciencia biomédica contemporánea y el énfasis en aquel momento se ponía en los genes clásicos. Pero lo que nos falta ahora por comprender es cómo se organiza ese genoma y la epigenética es clave para entender eso. Por ejemplo, sabemos que en el genoma humano sólo un diez por ciento son genes clásicos, genes de toda la vida, como la hemoglobina, la queratina. Hay un 90 por ciento del genoma
que desempeña otros cometidos, que, en ocasiones, son funciones reguladoras.

-¿Conocemos algún tipo de perfil genético que nos proteja frente al cáncer?

-Ésa es una pregunta que no se ha resuelto bien. Sabemos de perfiles genéticos que nos hacen proclives al cáncer, a tener mayor riesgo de padecerlo, pero conocemos muy pocos que nos hagan más resistentes a la enfermedad.

A todos nos llaman la atención los casos de fumadores empedernidos que no llegan a padecer cáncer. Son pocos, pero los hay porque son resistentes. Las razones de esa resistencia las desconocemos. Empezamos a tener alguna idea sobre ello, pero en ese terreno todavía estamos en la infancia.

-La epigenética a lo que sí nos aproxima es a lo que conocemos como medicina personalizada.

-Efectivamente. No está muy lejano el día, hace apenas seis años, en que todos los tumores se trataban igual si tenían el mismo aspecto al microscopio. Ahora actuamos no sólo a partir de esa visión, sino también por el análisis molecular y celular de ese tumor. Cuando tiene determinadas alteraciones, sabemos que ese tumor es sensible a un fármaco concreto.

La epigenética, por ejemplo, ha hecho que cambiemos el tratamiento del tumor cerebral, el glioma. Además de esa medicina personalizada, la epigenética ha aportado un nuevo arsenal terapéutico. Si antes usábamos fármacos para evitar que las células crecieran, ahora tenemos agentes epigenéticos que se encargan de reprogramar el genoma tumoral.

-¿De cuántos de esos fármacos de esas características se dispone ya?

-En desarrollo preclínico hay muchos, pero estamos utilizando cinco, tres de ellos son los que se denominan «inhibidores de histona deacetilasa», que inhiben la metilación del ADN. Se aplican en subtipos de leucemias y linfomas, los tumores de la sangre y de los ganglios linfáticos.

-¿En ese nuevo arsenal no hay todavía medios contra los cánceres más frecuentes?

-El reto ahora es hallar las claves epigenéticas de los tumores sólidos más frecuentes. Estamos hablando del cáncer de mama, del de colon y del de pulmón. Ahora van a empezar a aplicarse esos fármacos epigenéticos a lo que se llama tumores mesenquimales o tumores en niños, como el sarcoma o los neuroblastomas. Los tumores sólidos son muy heterogéneos, pueden presentar muchas alteraciones en muchos sitios. Se están realizando los primeros ensayos con pacientes con tumores sólidos, por ejemplo de pulmón, que quizá sean más sensibles a determinados fármacos epigenéticos. Es un porcentaje pequeño, apenas el cinco por ciento, pero son lo que nosotros llamamos «grandes respondedores», pacientes que tienen muy buena respuesta al tratamiento con una baja toxicidad.

-¿Estamos entonces ante lo que podría llamarse un momento crítico, en el que en un tiempo relativamente breve puede haber un cambio sustancial en la manera de actuar contra el cáncer?

-Efectivamente. Ha cambiado mucho cómo se trataba a un paciente de cáncer hace veinte años y cómo se hace hoy en día. En el plazo de cinco a diez años volverá a cambiar otra vez. Si la economía lo permite, el médico dispondrá de un estudio detallado del paciente a nivel molecular y celular. No nos conformaremos con decir que el enfermo presenta sangre en las heces y en el microscopio se aprecia un adenocarcinoma de colon. Además, sabremos que tiene mutaciones en genes concretos, lo que determinará en última instancia el fármaco que debe recibir. Otro punto importante son las recaídas. Nos encontramos con frecuencia con que se le administra un fármaco al paciente ante el que reacciona bien y la enfermedad remite, pero reaparece al año y medio con una mayor resistencia a aquello que se la ha administrado.

Ese fenómeno de la quimiorresistencia puede superarse con estos nuevos fármacos. Esto es algo importante porque cada vez somos mejores en el primer tratamiento, pero seguimos siendo malos cuando
el tumor reaparece.

-La investigación del cáncer genera muchas novedades que pueden crear falsas expectativas a quien lo padece, porque tardan mucho en estar a disposición de los médicos que los tratan.

-Hallazgos del año 2000 se aplicaron a los pacientes en 2005, es decir, tardaron cinco años, lo que supuso acortar a la mitad el plazo anterior, que alcanzaba los diez años. Hoy se pueden tardar dos años en disponer de un fármaco nuevo. Éste es un cambio de paradigma muy importante. Las autoridades sanitarias, sobre todo en EE UU, son muy conscientes de esa expectación que se genera en los pacientes y tratan de acortar los plazos. Por ejemplo, en el cáncer de pulmón se descubrió una alteración que ha permitido que dos meses después haya un fármaco contra ella. Todo se puede mejorar y creo que podemos llegar a que el plazo entre el descubrimiento y el tratamiento no supere el año, un plazo que diría que es perfecto.

„¿De qué depende acortar esos plazos?

-Primero, de la buena comunicación y de la facilidad de diálogo entre investigadores, la industria farmacéutica y las autoridades sanitarias y legislativas. Debe ser un proceso muy fluido. A veces se tarda más en aprobar un fármaco que en descubrirlo. Ése es uno de los problemas y de las frustraciones con que se encuentran muchas personas en este campo.

-¿A qué podemos atribuir la resistencia a las campañas sanitarias sobre determinados hábitos o consumos de cuyo potencial cancerígeno existe constancia contrastada?

-La naturaleza humana es muy complicada. Hay conductas que mantenemos, pese a los riesgos que entrañan, porque recibimos retribución psicológica por las mismas. Es muy difícil cambiar las conductas grupales, que, además, tienen un refuerzo químico. Las drogas sabemos que son malas, pero son adictivas. Si alguien quiere dejar el tabaco se encuentra con el obstáculo que crean muchas de las sustancias que contiene. Estados Unidos consiguiómodificar ese hábito, pero no por la prohibición, que puede generar las cosas. Hemos de educar a los niños y adolescentes, hay que ganarse al adolescente que no fuma.

-Frente a ese desafío a los consejos más elementales, lo que encontramos a veces son demasiadas dietas o remedios de farmacia que se venden por su supuesto potencial anticancerígeno.

„Vivimos un promedio de 85 años, algo muy por encima de las expectativas de vida de hace poco tiempo. Esto ha hecho que se incrementen los negocios vinculados con la salud. En ese sector hay de todo, desde buenos profesionales hasta quienes sólo lo ven como una forma de ganar dinero. Hay que remitirse siempre a los tratamientos aprobados por las autoridades sanitarias y administrados por profesionales colegiados.

-¿Quienes investigan sobre el cáncer son privilegiados frente a otros ámbitos de investigación, en los que no existe tanta preocupación social?

-El cáncer es una enfermedad muy frecuente, una de cada tres personas va a padecerlo en algún momento de su vida. Hemos de ser conscientes de que hay que fomentar la investigación en todo, en biomedicina y en cáncer, pero también en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Y si se me apura, en astrofísica o en ciencias de materiales o en todo aquello que beneficia al ser humano. El cáncer llega más a la gente porque todos tenemos casos cercanos.

-¿Esa preocupación les preserva de los recortes económicos que está sufriendo la investigación?

-No nos preserva. Todos hemos sufrido reducciones presupuestarias, pero el problema no es sólo eso, sino el ambiente que genera. Cuando se crea un clima descorazonador en la investigación eso se contagia. Hay que empezar a convencer a los gestores de que la investigación necesita recuperar financiación.

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