El hospital fue fundado en 1505 por el caballero Diego García de Hinestrosa, que llegó a la ciudad junto a los Reyes Católicos para atender a enfermos sin recursos. El terremoto de 1884 obligó a demoler el inmueble, que fue levantado de nuevo, según los planos del arquitecto Juan Nepomuceno de Ávila, de estilo neogótico-mudéjar, a partir de 1888, y desde 1891 el edificio permanece como está en la actualidad.
El Obispado pudo hacerse con la propiedad tras las gestiones y tramitaciones jurídicas realizadas por el despacho de Vergara Abogados, cuyo fundador, Mariano Vergara, es un enamorado del hospital y estuvo a punto de alcanzar un acuerdo en 2008 para convertirlo en sede de la Obra Social de Unicaja.
Hasta ese momento, había estado regentado por una fundación benéfica compuesta por cuatro patronos: el Cabildo de la Catedral de Málaga, un dominico, un franciscano y por el patrón de sangre, Manuel Domínguez-Casero, descendiente de la familia que ha estado al cargo de la gestión del edificio desde su cierre en 1972.
